Lack of correlation between melanin affinity and retinopathy in mice and cats treated with chloroquine or flunitrazepam

Abstract

Flunitrazepam (Rohypnol®, Roche, Basel, Switzerland), which is similar to chloroquine, has an affinity to melanin in retinal cells. However, in contrast to chloroquine, it does not induce structural alterations in these cells or in adjacent tissues of pigmented mice and cats even after treatment for 6 and 12 months with respectively, 2000-times (mice) or 130-times (cats) the effective human daily dose. Treatment with chloroquine (with a dose similar to that used in human anti-rheumatic therapy) over the same period, resulted in the appearance of numerous membranous cytoplasmic bodies in the retinal ganglion cells of mice and cats. In addition, in cats, an augmentation of lysosomal structures in the pigment epithelium, chiefly in the melanin-free region, and destruction of the tapetal cells were observed. Moreover, the pigment epithelium with the highest concentration of melanin was unaffected in mice and only slightly affected in cats. It was concluded that the retinotoxic effect of chloroquine is not the result of its affinity to melanincontaining tissues. Consequently, the affinity to melanin-containing cells per se is not sufficient to class a substance as potentially harmful to vision.

Zusammenfassung

Flunitrazepam (Rohypnol) bindet sich, wie das retinotoxische Chloroquin, an melaninhaltige Strukturen im Auge. Mäuse und Katzen wurden mit 30 mg/kg bzw. 2 mg Flunitrazepam/kg behandelt. Diese Menge entspricht etwa der 2000- bzw. 130fachen täglichen Dosis beim Menschen. Nach6- oder 12monatiger Behandlung wurden keine Veränderungen in Retinazellen oder im benachbarten Gewebe beobachtet. Nach der Verabreichung von Chloroquin in der Größenordnung der therapeutischen Dosis für Rheumapatienten wurden jedoch in den Ganglienzellen der Katzen- und der Mausretina optisch dichte Partikel, die vorwiegend aus Membranen aufgebaut sind, beobachtet. Zudem wurde vorwiegend im melaninfreien Teil des Pigmentepithels der Katze eine Zunahme von lysosomalen Strukturen gefunden. In der gleichen Fundusregion (Tapetum lucidum) verursachte die Chloroquin-Behandlung eine Zerstörung der auffälligen Stäbchenstruktur in den Tapetum-Zellen. Das Pigmentepithel mit dem größten Gehalt an Melanin war in der Maus nicht und in der Katze nur geringfügig verändert. Daraus folgern wir, daß der retinotoxische Effekt von Chloroquin nicht durch seine Bindung an Melanin ausgelöst wird. Die Melaninaffinität genügt deshalb nicht, um eine Substanz als potentiell gefährlich für das Sehen zu erklären.